川芎嗪對犬小腸粘膜超濾量的影響

論文類別:醫藥學論文 > 藥學論文
上傳時間:2008/6/3 15:59:00

     作者:黃德彬,田治國,余昭芬

【關鍵詞】 川芎

  摘要:目的觀察川芎嗪加入透析液中對不同犬小腸段粘膜超濾量的影響。方法隨機將20只犬分為生理鹽水組(NS)、對照組(CG)、川芎嗪低劑量組(LLDG)和川芎嗪高劑量組(HLDG)。據腸系膜靜脈供血區對犬手術制作隔離腸袢、空回腸袢和回腸袢,阻流雙腎動脈,靜脈輸入高滲樣品液,造成急性腎衰模型,經腸袢口註入相應透析液每隔30 min收集腸袢液和采相應系膜動靜脈血,觀察川芎嗪透析液對不同小腸袢粘膜超濾量的影響。結果各透析組超濾量顯著高於NS(P<0.01),LLDG顯著高於LHDG和CG(P<0.05),而且空腸袢高於空回腸袢,空回腸袢又高於回腸袢(P<0.05)。結論低劑量川芎嗪加入到透析液中增加小腸袢超濾及透析效能,空腸袢透析效能最好。

  關鍵詞:川芎嗪; 小腸袢; 超濾量

  Effects of Ligustrazine on Capacity for Ultrafiltrative of Intestinal Mucosa in Dogs

  Abstract:ObjectiveTo explore the effect of Ligustrazine(LGT) that was added one dialysate on small intestinal mucosa capacity for ultrafiltrative in dogs.MethodsTwenty Beagle dogs were pided equally into 3 groups : the NS、control(CG)、lower LGT dose(LLDG) and higher LGT dose group(HLDG).According to the arteriouenous region of small intestine mesentery to make three isolation loops for comparative study,they were respectively jejunoileum(JIL) and ileum loop(IL) after that, input hypersonic sample solution through vein after blocking the renal arteries to make the man-made renal failure models such as electrolytic disorder, azotemia and so on.In the meantime ,respectively finally, collect these secretion fluid of small intestine loops and blood samples which arteria and venae of the small intestine mesentery every 30 minutes so as to compare the capacity for ultrafiltrative of each group.ResultsThe LLDG of the clearance rate and filtration rate were remarkably higher than the LHDG、the CG and the NS (P<0.05 or P<0.01), and the JL were remarkably higher than the JIL and IL (P<0.01).ConclusionLow dose of Ligustrazine adding the dialysate could increase the capacity for ultrafiltrative and dialysis capacity of small intestine mucosa and the JLwas best.

  Key words:Ligustrazine; Isolation small intestine loop; Capacity for ultrafiltrative

  目前治療尿毒癥的手段主要有血液透析、腹膜透析、腎移植。在臨床上,這些方法常因治療條件、並發癥、腎源等使許多病人放棄治療。其中醫療費較低,操作簡單的腹膜透析最常見的並發癥之一是腹膜炎、超濾失敗,而且目前也缺乏有效維持腹膜超濾功能的方法。為尋求操作簡單,並發癥少,能長期維持新的治療途徑,我們在大量中醫理論和實踐基礎上,經過多次實驗研究[1,2],發現在慢性腎功能衰竭時消化系統發生了重構,有替代部分腎功能的作用,於是設想了“腸袢腎”[2]透析治療腎功能衰竭。為進一步探討“腸袢腎”透析的有效藥物,筆者實驗探討川芎嗪加入透析液中對犬不同小腸段粘膜超濾功能的影響。現報道如下。

  1 材料與方法

  1.1 材料

  1.1.1 動物及分組Beagl犬20只,年齡(2.2~3)Y,體重(12~13)kg,由湖北省實驗動物中心提供。隨機分為4組,每組5只。即生理鹽水組(NS)、對照組(dialyzate group ,DL)、川芎嗪低劑量(lower ligustrazin dosage,LLD,含川芎嗪20 mg・L-1)組和川芎嗪高劑量(higher ligustarzine dosag, HLD,含川芎嗪80 mg・L-1)。

  1.1.2 藥物及試劑脲(Uear A ・R),分子量60.06,北京化學試劑公司經銷,北京化工廠生產,批號20000619;肌酐(CR),分子量113.1,北京化學試劑公司提供,西德Serra,進口分裝號27260,批號871226;尿酸(UA),分子量168.11,北京化學試劑公司經銷,Merck K GaA,64271 Damstadt,Germany,批號21404017-148;鹽酸川芎嗪註射液:常州制藥廠生產,40 mg/支,批號,991210;白蛋白,Sigma公司產品。

  1.1.3 儀器TN-100B型托盤扭力天平,N:342,1999-07生產,上海第二天平儀器廠;HX-7185,電解質分析儀,合肥恒星生產;AEROSET09D05-01-60064全自動生化分析儀,美國進口;SN682型γ計數器:上海核福光電儀器有限公司生產。

  1.2 方法

  1.2.1 配制高滲樣品液[1,2]0.9%NaCl 200 ml+10%KCl(200 mg・kg-1)+10%NaCl(400 mg・kg-1)+30%Uear A・R(0.5 g・kg-1)+CR(50 mg・kg-1)+UA(500 μg・kg)。配制透析液(dialyzat,DL)[3]:甘露醇180 mmol・L-1,鈉60 mmol・L-1,鉀3.7 mmol・L-1,氯46 mmol・L-1,碳酸氫鹽26.7 mmol・L-1,鈣1.6 mmol・L-1,葡萄糖35.1 mmol・L-1,pH 7.34。

  1.2.2 犬禁食水12 h後用25 mg・L-1戊巴比妥鈉麻醉固定,行腹部手術。(1)膀胱造瘺:將尿瘺管引流至200 ml量筒觀察尿量情況。(2)腸袢制備:尋找空腸始端和回盲部並切斷,十二指腸置管引流出上消化液,回盲部遠端封閉。全小腸距腸系膜動靜脈供血區分為3段,分別制作隔離空腸袢、空回腸袢和回腸袢,各腸袢近端口仔細止血(不封閉以便沖洗和註入透析液)。遠端置管置於150 ml量筒收集腸袢分泌液。分別用0.9%NaCl從各腸袢近端口註入,沖洗腸袢3~5次至清潔為止,這樣3個隔離腸袢制備完畢。(3)尋找各腸袢系膜主幹動靜脈以備采血。(4)雙腎動脈,左後肢靜脈輸入高滲樣品液(1 h輸完),自輸入高滲樣品液開始,前4 h內每隔30 min分別從各腸袢近端口註入NS、DL、LLD、HLD 250 ml並采各腸袢系膜主幹動靜脈血各3 ml、收集各腸袢液,6 h內完成,各得樣品13次。

  1.2.3 樣品處理及檢測樣品靜置30 min後離心(3 000 r/min)10 min取上清液0.8 m l經生化分析儀器和電解質分析儀器檢測K+,Na+,Cl-,UN,CR,UA濃度。

  1.2.4 計算清除率(clearance rate)並比較腸袢液、動靜脈各成分根據血液中、小腸液中電解質(K+,Na+,Cl-)和小分子有機物質(UN、CR、UA)的濃度及小腸平均每分鐘分泌量,分別計算各種物質清除率。計算方法為Kint=Qint-s・Cint-j/Cbin[3]。其中Kint代表某物質清除率ml/min,Qint-s代表6 h腸袢平均每分鐘分泌量ml/min,Cint-j代表某物質在腸袢液中的濃度 mmol・L-1,Cbin代表某物質在相應腸袢系膜靜脈血中的濃度mmol・L-1。

  1.2.5 觀察指標根據文獻[3]Ⅰ標示白蛋白(RISA)稀釋法計算腸袢內透析液容量,根據文獻[4]方法計算腸袢液的重吸收以及腸袢液的直接淋巴吸收。腸袢液對某溶質液濾率=(該時間點該溶質動脈血漿濃度-該時間點該溶質靜脈血漿濃度)/(腸袢液內某時間點某溶質濃度-灌入時該溶質濃度)×100%;30 min腸袢粘膜平均純超濾量=(6 h時腸袢內液體容量-總灌入透析液量)/12。

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  1.3 統計學處理各組間資料比較用方差分析(ANOUA),兩兩比較用Fisher's PLSD檢驗。所有統計均在SPSS7.5統計軟件上進行。

  2 結果

  2.1 川芎嗪透析液對犬空腸袢液轉運的影響與對照組(16.3 ml)比較,240 min各透析組腹腔內液體量顯著降低,DL組、LLD組和HLD組分別為45.7,66.8,26.3 ml,其中以HLD組尤為明顯(P<0.01),其中,LLD組排液量顯著高於DL組和HLD組(P均<0.01)。見圖1。

  2.2 川芎嗪透析液對犬不同腸袢粘膜平均超濾量的影響透析液能顯著提高各腸袢粘膜平均超濾量(P<0.05或P<0.01),其中空腸袢顯著高於其他各腸袢(P<0.01)從空腸到回腸呈遞減趨勢(P<0.01).LLD組明顯高於HLD,DL,NS組(P<0.05或P<0.01),HLD組空回腸袢和回腸袢顯著低於DL組(P<0.01),表明適量川芎嗪能提高小腸粘膜超濾量,若超量會降低其超濾量,而且對空腸影響最明顯。見表1。

  圖1 川芎嗪透析液對犬空腸袢液轉運的影響

  表1 不同劑量川芎嗪透析液對犬不同腸袢平均超濾量的影響(略)

  2.3 川芎嗪透析液對犬不同腸袢粘膜液體吸收量的影響總吸收量和淋巴吸收量空腸袢最弱,空回腸袢次之,回腸袢最強,分別是空腸袢的5~8倍,而超濾量則相反(P<0.05或P<0.01),各袢LLD組淋巴吸收量顯著低於HLD組(P<0.01),而高於DL組和NS組(P<0.05),表明川芎嗪劑量過大是通過增加淋巴吸收而降低其超濾量的。見表2透析液能顯著提高各腸袢粘膜平均超濾量(P<0.05或P<0.01),其中空腸袢顯著高於其他各腸袢(P<0.01),從空腸到回腸呈遞減趨勢(P<0.01)。LLD組明顯高於HLD、DL、NS組(P<0.05或P<0.01),HLD組空回腸袢和回腸袢顯著低於DL組(P<0.01),表明適量川芎嗪能提高小腸粘膜超濾量,若超量會降低其超濾量,而且對空腸影響最明顯。見表1。總吸收量和淋巴吸收量空腸袢最弱,空回腸袢次之,回腸袢最強,發別是空腸袢的5~8倍,而超濾量則相反(P<0.05或P<0.01),各袢LLD組淋巴吸收量顯著低於HLD組(P<0.01),而高於DL組和NS組(P<0.05),表明川芎嗪劑量過大是通過增加淋巴吸收而降低其超濾量的。見表2。

  表2 各組犬小腸粘膜液體吸收量及超濾量比較(略)

  3 討論

  目前尿毒證的治療主要有血液透析、腹膜透析、腎移植,另一種方法是經腸道排出電解質和有毒物質,主要有3種方法,即①中醫治療:用有效單味中藥或以單味中藥為主的簡明方劑(如大黃等)和中醫辨證施治法(主要是灌腸排毒)[5~7];②吸附劑治療:運用氧化澱粉和其它類似制劑口服後,能結合腸道內尿素從糞便中排出,降低BUN[3,8]。③腸道清除治療(腸道透析):服用大量甘露醇鹽水後腹瀉,使癥狀緩解,BUN、血肌酐、血磷均下降[8,9]。這種方法常因清除水、電解質療效較差或是飲量太大,腹瀉太嚴重,易致嚴重電解質紊亂、脫水、營養不良等,病人很難耐受[9]。據此,我們在大量中醫理論和實踐基礎上,經過多次實驗研究,設計了部分隔離小腸袢(“腸袢腎”,即:模擬“腎-腸”生理調節原理,建立與正常消化營養腸道隔離旁路透析開放短路途徑。)[2]持續透析治療腎功能衰竭,取得了一定進展。為進一步探討此種透析法的有效藥物,筆者實驗發現川芎嗪加入透析液中能顯著提高犬不同腸袢粘膜超濾功能。現就相關機理及特征討論如下。本次研究的川芎嗪屬中藥川芎主要成分,中醫認為具有活血化瘀、祛風止痛之功效。現代藥理實驗證實,川芎嗪能擴張外周血管,抗血小板凝聚,抗纖維化及抗氧自由基等[4]。本次實驗發現加入川芎嗪的透析液顯著影響腸袢粘膜對K+,Na+,Cl-,UN,CR,UA清除率和濾率,而且從空腸袢到回腸袢影響強度呈依次遞減趨勢,最強是空腸,顯著高於其他腸袢。電解質中對K+清除率和濾率影響顯著,對Na+影響較差,UN,CR,UA中對UN清除率和濾率影響顯著,CR影響較差,這與很多臨床報導的口服藥治療尿毒癥療效較差一致,表明多數中藥治療尿毒癥的主要機理是提高腸道K+,Na+,Cl-,UN,CR,UA清除率和濾率。其中,空回腸袢和回腸袢盡管增加也明顯,但總吸收率和淋巴吸收率分別提高了5~8倍,提示低劑量川芎嗪的作用機制可能不在於擴張血管,增加小腸粘膜對小分子物質的通透性,而是維持有效滲透壓,增加超濾,與有人研究報道的低劑量川芎嗪能提高腹腔超濾相一致[4,10,11];有人已證實尿毒癥病人,腸道內每日含尿素7 g,肌酐2.5 g,尿酸2.5 g,磷2 g,明顯多於尿每日含量[3,12],我們也曾實驗發現血液與小腸分泌液中K+,Na+,Cl-,UN,CR,UA濃度呈正相關[1,2],新斯的明可顯著提高這些物質從小腸的清除率[1]。這些都為治療腎功能衰竭的中醫理論提供了現代生理、病理和理學基礎。總之,本次實驗和歷年來大量臨床資料證實,川芎嗪、大黃等中醫中藥治療腎功能衰竭尿毒癥具有廣闊的前景[7]。若結合現代手術醫學采用旁路透析開放短路途徑(“腸袢腎”)[1,2]持續透析治療腎功能衰竭,可能控制性地清除腎衰時體內多余K+,Na+,Cl-,UN,CR,UA,緩解腎衰時“高鉀血癥”“水腫高血壓”等尿毒癥,減輕癥狀,而不致嚴重腹瀉。由於只取少部分小腸,對小腸營養消化吸收影響小,大部分健在小腸可通過加強或減少吸收,模擬正常“腎-腸”生理[13],而生理性調節水、無機鹽和營養物質的吸收,這樣,接近生理狀態,病人自由操作,可望提高患者生活質量。關於中醫藥經“腸袢腎”透析治療腎功能衰竭的適應證、給藥途徑、最大調節能力及可能的並發癥(如:腸袢粘膜超濾功能減弱或喪失,營養不良,水電解質平衡紊亂,代謝性堿中毒,鈣、磷、維生素代謝障礙等),尚待進一步研究。

  

參考文獻

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